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为什么一家DNA新冠疫苗公司决定去上市?| 不止IPO
作者:张核 编辑:杨杨 2021-07-08

全球首款DNA新冠疫苗将于八月起投入使用。


据外媒报道,印度国家免疫咨询组主席称,这款疫苗由Zydus cadila研发公司开发、适用于12岁以上人群。这也是全球首款大规模接种的DNA疫苗,此前在所有疾病领域内都没有投入使用DNA疫苗。


如果能达到全球群体免疫,新冠疫苗将是历史上销量排名第一的药物,这个巨大的药物市场的天花板仍在上升。


北京艾棣维欣生物技术股份有限公司(以下简称“艾棣维欣”)是国内的一家DNA疫苗研发公司。作为国家新冠疫苗先锋队的成员,艾棣维欣是最早投入新冠疫苗研发的企业之一,承担了国内五条技术路线(灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗,核酸疫苗)中,核酸疫苗路线下DNA疫苗的研发。


然而,国内的疫苗接种工作已经如火如荼进行了半年,相比于已经耳熟能详的国药、科兴、康希诺,艾棣维欣的名字还很陌生。


因为艾棣维欣的疫苗还没上市。艾棣维欣与美国疫苗研发企业Inovio合作开发的DNA新冠疫苗pGX9501 (在美报批名称INO-4801)于6月8日在拉丁美洲等地开始三期临床试验,计划于年内完成上市申请。


但艾棣维欣自己已经走在上市路上了。艾棣维欣早在2021年在4月26日就向港交所主板递交招股书,不过迄今没有新进展。经纬创投、达晨投资是其前十大股东。艾棣维欣已取得疫苗生产许可证,厂房准备就绪,预计2021年产能达1亿剂。除正在进行三期临床试验的新冠疫苗外,艾棣维欣还有四条疫苗管线,都尚无商业化。


与疫情的进展同步,“新冠概念股”也是二级市场最受瞩目的一个概念。康希诺在去年8月份以“新冠疫苗第一股”的身份回归科创板,成为首家“A+H”的疫苗公司,而且是科创板上卖得第二贵的公司,这得益于其港股股价在疫情期间的水涨船高。


随着大规模接种的推进,疫苗股开始进入业绩兑现期。根据康希诺一季度年报,公司2021年一季度实现营业总收入4.7亿,同比增长11483.2%。于2021年4月获辉瑞许可,宣布将于港澳两地开展接种计划的复星医药,仅当月累计涨幅就接近90%。其他疫苗股如智飞生物、康泰生物、沃森生物等,自2020年以来,股价平均涨幅翻倍。


在已有多种疫苗可供选择的情况下,为什么还要研发新疫苗?新品类疫苗的出现能多大程度缓解目前疫苗产能不足的情况?艾棣维欣选择在进行临床试验的同时进行IPO是出于哪些考虑?「甲子光年」通过拆解招股书及与业内相关人士的对话,获得以下结论:


  1. 新冠疫苗研发竞赛仍在进行。迭代疫苗、疫苗加强针、针对特殊人群的疫苗需求仍存在;
  2. 艾棣维欣的机会:全球产能不足及DNA疫苗的特殊性;
  3. DNA疫苗的劣势:尚无大规模人群接种先例。注射方式受限,需要专用注射器,或提高疫苗成本;
  4. 艾棣维欣的新冠疫苗何时能开始大规模量产,其他四条管线的研发进度如何推进?均取决于新冠疫苗三期临床试验进度及结果;
  5. 新冠疫情成为艾棣维欣IPO的最大推力。


1.为什么还需要新疫苗?


即使全球的接种速率已经在以每天逾千万次的规模增长,科学家的速度还是不敢慢下来。据WHO数据统计,全球在研的新冠疫苗仍有超过两百种之多。根据国家卫健委6月7日数据,国内也仍有21种新冠疫苗正在进行临床试验。


新冠疫苗的市场需求还远远未被满足,全球每人可能都需要接种两到三针剂的疫苗,而目前全球大多数国家内,接种率还不到10%,新冠疫苗仍然还有很大的市场空间。据可靠消息称,艾棣维欣的DNA疫苗预计在今年之内完成三期临床试验。

艾棣维欣对新冠疫苗的研发也还在继续全力向前推进。艾棣维欣生物制药战略总监刘晓雁博士向「甲子光年」解释说,这主要是由于三个原因:

第一,目前国内疫苗的保护作用是“预防发病”,即减轻疾病的严重程度和避免死亡,而疫苗能达到的最理想状态是“预防感染”,即可以保护接种者不感染。

艾棣维欣所研发的DNA疫苗属于核酸疫苗,由于核酸疫苗能够诱发人体体内T细胞的免疫反应,可以做到阻断感染。为达到最优免疫效果,对于核酸疫苗的研发还会继续。

第二,疫苗的保护效力将持续多久、面对已变异的毒株有多大效能,尚无定论。人类对于新冠的认知在进化、疫苗在进化、病毒自己也在进化,即使已经接种了新冠疫苗,之后也可能需要继续接种不同技术路线下的加强针

对于加强针的研发仍在早期阶段,国药、康希诺、科兴等疫苗研发公司正在开启加强针临床试验,艾棣维欣关于加强针的具体计划尚未披露。

第三,目前已经大批量上市的疫苗,大部分都是针对18岁至60岁、无特殊疾病的人群,对于儿童、老人、孕妇等特殊人群的疫苗仍在研发阶段。

艾棣维欣也正在主线支线并行,对新冠病毒进行全方位的“围追堵截”。除了正在南美洲等地区进行的三期临床试验,对于加强针的研究以及对变异毒株的疫苗研发也已经在进行。

2.双面DNA疫苗:有利必有弊


DNA疫苗首登历史舞台的时间,或许就在近日。印度疫苗研发商Zydus Cadila已于6月中旬向当地政府提出DNA疫苗ZyCov-D的上市申请。同时其也在正在积极扩大产能,预期今年产量可达3000万剂。


此外,日本疫苗研发商AnGes的DNA疫苗已于2021年3月进入三期临床试验,韩国疫苗研发商Genexine与印尼制药公司Kalbe Farma合作研发的DNA疫苗GX-19N正在进行二期临床试验。

目前尚无用于人体的DNA疫苗被批准上市,但是DNA疫苗在动物疫苗领域已经有多年的使用历史,有多种动物用DNA疫苗获批。

相较于传统疫苗研发技术,DNA疫苗有很明显的优势:无感染风险、生产方式简单、生产成本低、室温下能稳定保存。根据Inovio此前的研发成果,DNA疫苗在标准冷藏温度下可以保存长达五年时间

另外,核酸疫苗的CMC(chemical, manufacturing and control)可以利用前期所有工艺的积累,形成平台化技术。相比于重组蛋白疫苗、灭活疫苗需要针对每一种病变都重新进行整体细胞系的构建,核酸疫苗只需要对于变异序列进行调整,不需要再重复做构建表达的相关工作。

但DNA疫苗也有挑战,DNA疫苗对递送系统要求较高。

根据公开资料显示,相比于传统肌肉注射,采用DNA疫苗专用设备接种疫苗,疫苗效果可高出至少600倍。艾棣维欣的合作伙伴Inovio拥有DNA疫苗专用注射器CELLECTRA的专利权,此前,美国国防部(DOD)曾为大批量生产该注射器,向Inovio拨款7000万美金。

然而,专用设备会导致成本相应提升,艾棣维欣暂未披露有关注射器专利、生产的相关细节。此前,江苏省采购疫苗,科兴的中标价格为200元/支。BioNTech的mRNA疫苗每剂约19美元(约125元)

3.艾棣维欣的市场在哪?


新冠疫苗的产能不足是全球性问题。根据美国杜克大学此前发布的“新冠肺炎疫苗市场投放与规模测算表”,以每人平均接种2剂能达成初免、世界70%人口接种疫苗才算达到群体免疫门槛来计算,全球大约需要110剂新冠疫苗。

海外的疫苗生产大厂,Moderna 2021年的年计划产能预定计划为6亿剂、BioNTech和辉瑞公司设定的计划产能为20亿剂、阿斯利康截至5月已签订合同量约14.5亿剂、强生截至5月已签订合同量达11亿剂。

根据目前国内灭活疫苗的生产计划,基本可以满足国内初免的接种需求。在今年的博鳌论坛上,国务院联防联控机制科研攻关组疫苗研发工作组组长郑忠伟提出,中国的疫苗产能2021年达到50亿,疫苗的产量突破30亿。

对于艾棣维欣未来的产能规划,刘晓雁博士告诉「甲子光年」,“未来,艾棣维欣的疫苗除了作为初免疫苗接种以外,还要满足作为加强针进行接种的需求、变异株进行免疫的需求,以及出口到疫苗短缺的海外市场。”

加强针正在成为必选项,全球产能缺口进一步扩大。

“产品研发的最终的目的还是使它快速推向市场,能够尽快去防控疫情,同时实现商业价值。”刘晓雁博士对「甲子光年」说,重新建厂周期会比较长,所以他们选择通过并购来整合了现有的资源。艾棣维欣在疫苗研发的初期阶段已经在进行大规模生产的准备。

根据招股书,艾棣维欣2020年9月30日收购苏州斯澳生物科技并对其生产线进行相应改造,预计2021年产能达1亿剂。

艾棣维欣对斯澳原厂的一期改造已经完成,并且拿到了疫苗生产许可证。目前,该厂房正在试生产阶段,并且同时已经在进行第二期生产线的扩建。

艾棣维欣在产能方面已是“万事俱备”,但大规模生产时间仍要等待三期临床试验的进度与结果。

4.新冠影响的不止新冠疫苗


除了新冠疫苗,艾棣维欣目前的在研管线还有五条,已进入临床试验阶段的仅有RSV预防疫苗,其余都在研发阶段。公司在2019、2020年内,收入分别仅有8000元、30.8万元。

已有成果、正在推进中的疫苗管线,自2020年起由于研发资源大幅向新冠疫苗倾斜、全球临床试验被迫停摆,进度均有所放缓,但这种情况正在好转。新冠对其他疫苗的直接影响正在逐渐消退,包括临床试验完全无法开展,临床资源被占用等等。这在行业内是个普遍现象。


具体各个管线未来的研发进度,也取决于新冠疫苗三期临床的成果及进度。

刘晓雁博士告诉「甲子光年」,“我们对新冠疫苗的投入近期还是会占比很高,因为临床试验的研发费用非常高,以目前正在启动的新冠三期临床试验为例,全球多中心临床试验的费用需要上亿美金。”在他们的计划中,每个疫苗的临床试验能同步地进行但是有所侧重。新冠的研发结束之后,公司研发费用的投入重点将转向下一个疫苗的临床。

除新冠疫苗外,艾棣维欣的管线中进展最快、也将是下一个研发重点的是RSV预防疫苗。

根据WHO报告,每年世界范围内约20万5岁以下的儿童因感染RSV病毒(呼吸道合胞病毒)而死亡,且至今为止没有药物可治。由于人体自身无法产生持续的保护性免疫力应对RSV感染,人的一生可反复感染RSV。对于免疫系统欠佳、年龄在65岁及以上和患有慢性肺部疾病的人群,感染RSV后致死率高达40%。

RSV预防疫苗的市场规模在数十亿美元级别,是全球制药企业研发争夺的焦点。RSV疫苗的难点在于VED反应(Vaccine enhanced disease, 即疫苗引起的肺部损伤),艾棣维欣试图利用技术手段解决这一难题,该疫苗已在澳洲进入二期临床试验。

乙肝疫苗是艾棣维欣的另一个重点。迄今尚无有效的治疗性乙肝疫苗上市。据WHO估算,全球目前有超过 20 亿人口受到过感染,肝硬化和肝细胞癌每年导致约六十万人死亡。

公开资料显示,艾棣维欣的乙肝治疗型疫苗在前期开展了一个720个病人参加的研究者发起的临床试验,治疗组呈现了15.4%的表面抗原转阴率,即临床治愈比例。这是目前全球该领域药物疗法出现的最好结果。

5.新冠疫情推动下的IPO


新冠疫情对疫苗行业的正面影响,是艾棣维欣选择在这个时点进行IPO的重要原因。

“这次新冠之后,中国的疫苗力量登上世界舞台,国内的产品出口到几十个、上百个国家,在国际上获得多方认可。”刘晓雁说。

首先,这次疫情让大家对疫苗有了新的认知,接受度提升了;其次大家深刻意识到了产能不足的问题,全球产能会有大幅扩建,可以解决一些疫苗行业的传统问题;最后,这次疫苗研发在新技术应用和研究方面的积累,会进一步推动未来核酸疫苗成为主流,这也为艾棣维欣这样的创新疫苗企业提供了更为广阔的发展空间。

实际上直到今天,二级市场对新冠概念股的“理性回归”进度仍然缓慢。过去一年多时间里,与疫苗相关的消息都会引发市场的剧烈波动。2020年11月10日,因辉瑞宣布疫苗效力超90%,欧美市场当日平均涨幅超5%,全球股市上演了一场集体狂欢。

根据招股书内所披露的协议,如果Inovio并未在合作协议签订一年内在美国开始三期临床试验,艾棣维欣将选择大中华以外的地区进行三期临床试验,并自行承担成本费用。但2021年6月8日,艾棣维欣与Inovio宣布扩大了协议范围,将共同开展正在进行的全球三期临床,并共担研发费用。

截至2021年2月底,艾棣维欣未经审计核准的现金及等价物共2亿1800万人民币。根据艾棣维欣的财务预测,如果2021年现金消耗率为2020年平均现金消耗率的1.3倍, 目前公司的现金流至少可以支撑22个月的正常经营活动。

对于艾棣维欣来说,问题仍然在于三期临床试验有效结果出现的时间。三期临床试验的进展快慢难以精准控制,受试者人数、受试者入组速度、受试者中感染病例的获取速度等都会影响最终试验结果的呈现,此前亦不乏有包括美国强生、英国牛津在内的疫苗研发机构,出现因接种产生明显副作用而被叫停的情况。pGX9501的三期临床试验刚刚开始,无人敢断言试验何时会成功、产品是否会如期上市。

艾棣维欣希望通过IPO,能够补充研发生产所需要的资金,加速疫苗技术开发、产品推进以及大规模生产设施的建设,并且借机扩大在疫苗领域积累的优势。

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